Nacque nel Vernon il 23 aprile 1936, da una famiglia di estrazione operaia (il padre Orbie Lee Orbison per trovare lavoro emigrò con la famiglia durante gli anni '40 nel Texas e successivamente nel Nuovo Messico), il giovane Roy dimostrò presto interesse per la musica fondando una band all'età di tredici anni, i "Wink Westerners".

Il suo primo successo commerciale arrivò nel giugno del 1956 con "Ooby Dooby", scritta dai compagni di college e registrata negli studi del produttore Norman Petty a Clovis, nel Nuovo Messico.

Il periodo di maggiore successo della sua carrierà durò fino a circa metà degli anni sessanta, durante il quale, oltre a scrivere ed interpretare i suoi maggiori successi (Only the lonely", "You Got it", "Oh Pretty Woman"), collaborò con grandi interpreti dell'epoca, partecipando a varie tournee con i Beach Boys negli Stati Uniti nel 1964, con i Rolling Stones in Australia nel 1965 e coi Beatles in Europa nel 1963, dove strinse rapporti di amicizia soprattutto con John Lennon e George Harrison (quest'ultimo formerà negli anni ottanta il gruppo dei Traveling Wilburys insieme, tra gli altri, proprio a Roy Orbison).

In seguito al mutamento dei gusti musicali negli Stati Uniti, dovuti alle novità stilistiche dei tardi anni sessanta, lo stile triste e melodico di Orbison, con sonorità country, lo fece uscire dalle top ten del suo paese, mentre continuò ad essere apprezzato all'estero, in particolare in Europa.

Negli anni ottanta Orbison ritornò con prepotenza alla ribalta, soprattutto grazie ai tributi che gli pervennero da artisti di grandissima importanza (Bruce Springsteen si ispirò a "Only the Lonely" di Orbison per scrivere la sua "Thunder Road", nonché per essere le sue canzoni ricomprese nelle colonne sonore di film di grande successo ("Pretty Woman" di Garry Marshall, Velluto blu di David Lynch)
Gli ultimi anni di vita lo videro protagonista di un progetto musicale molto interessante, con la partecipazione al gruppo dei Traveling Wilburys, di cui fecero parte anche Bob Dylan e George Harrison. Il gruppo non fu pubblicizzato e gli stessi componenti non svelarono inizialmente le loro reali identità, spiazzando il pubblico ed ottenendo un interessante successo con il primo album, intitolato Vol. 1, nel 1988.

Poco tempo dopo il lancio del disco, la notizia dell'improvvisa morte di Orbison causata da un fatale attacco cardiaco che lo colpì a casa della madre a Nashville, pregiudicò anche il futuro del gruppo che incise solo un secondo album qualche anno dopo, intitolato Vol. 3, con minore successo del primo, prima di sparire dal panorama musicale.